Диагностика и лечение гемолитико-уремического синдрома у детей

Содержание
  1. 2 Этиология и патогенез
  2. 3 Эпидемиология
  3. 3 Эпидемиология
  4. 4 Кодирование по МКБ 10
  5. 5 Классификация
  6. 6 Примеры диагнозов
  7. 1 Жалобы и анамнез
  8. 1 Жалобы и анамнез
  9. 2 Физикальное обследование
  10. 2 Физикальное обследование
  11. 4 Инструментальная диагностика
  12. 5 Дифференциальная диагностика
  13. 2. Хирургическое лечение
  14. Реабилитация
  15. 2 Диспансерное наблюдение
  16. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания
  17. 1 Осложнения
  18. 2 Исходы и прогноз
  19. Генетические аномалии при агус
  20. Диагностика
  21. Ключевые слова
  22. Приложение а1. состав рабочей группы
  23. Приложение а1. состав рабочей группы
  24. Приложение а2. методология разработки клинических рекомендаций
  25. Приложение а3. связанные документы
  26. Приложение б. алгоритмы ведения пациента
  27. Прогноз
  28. Профилактика
  29. Список литературы
  30. Список сокращений
  31. Сущность гемолитико-уремического синдрома
  32. Термины и определения
  33. Термины и определения

Содержание

2 Этиология и патогенез

ГУС представляет собой серьезную терапевтическую проблему в педиатрии и детской нефрологии, являясь одной из ведущих причин ОПН с потенциальной трансформацией в терминальную хроническую почечную недостаточность (тХПН) в различные сроки от начала заболевания. Несмотря на то, что наиболее распространена STEC-ассоциированная форма ГУС с типичным диарейным продромом, требуется тщательное подтверждение инфекционной этиологии для того, чтобы своевременно исключить атипичный ГУС и ГУС, связанный с пневмококковой инфекцией.

1.2.1 Типичный ГУС

В отношении STEC-ГУС (типичного) рекомендуется адекватная симптоматическая терапия со своевременным подключением диализа при необходимости. Прогноз при этом в основном зависит от продолжительности анурического периода и сопутствующих повреждений центральной нервной системы (ЦНС).

STEC-инфекция обнаруживается приблизительно в 85 % случаев Д ГУС с помощью посева стула или ректального мазка в питательную среду Mac Conkey с сорбитолом. Наиболее часто встречающимся серотипом является 0157:H7 (реже O111, O103, 0121 и др.). Другими вариантами диагностики STEC инфекции являются выявление гена шигатоксина в стуле методом ПЦР, или, реже, определение IgM антител к липополисахариду наиболее часто встречающихся серогрупп микроорганизма в сыворотке крови [2, 20].

Резервуаром инфекции является кишечник и фекалии крупного рогатого скота. Возможными переносчиками могут быть также овцы, козы, лошади, олени, кошки, собаки, птицы и мухи.

Человек заражается при употреблении полусырой рубленой говядины, непастеризованного некипяченого молока, сыра, фруктов, соков, овощей, зараженной воды из колодца и водоемов и при неисправности водопровода. Прямой контакт детей с животными или их испражнениями и передача от человека к человеку являются другими важными источниками заражения.

Эпидемии диареи или геморрагического колита в результате инфицирования STEC из единого источника, охватившие сотни людей, отмечены в различных странах. Из них 10-20 % развили ГУС.

Патогенетическая связь между кишечной контаминацией STEC и ГУС не полностью ясна. Микроорганизм прикрепляется к ворсинкам слизистой толстой кишки и выделяет шигатоксин. Остается неясным, каким образом шигатоксин перемещается из кишечника к своей цели — эндотелиальным клеткам сосудов. Транспортерами шигатоксина могут быть полинуклеарные нейтрофилы, моноциты или тромбоциты.

Он прикрепляется к своему рецептору (глоботриаосилцерамиду, Gb3) на сосудистых эндотелиальных клетках почек, ЦНС и других органов. После связывания с Gb3, активная часть шигатоксина проникает в клетку, подавляя синтез белков, что в свою очередь приводит к смерти клеток эндотелия. Шигатоксин индуцирует также местную продукцию цитокинов, которые запускают каскад воспалительных и прокоагуляционых событий.

1.2.2 Атипичный ГУС

аГУС чаще всего имеет в основе генные мутации, приводящие к дисфункции каскада комплемента с неконтролируемой активацией альтернативного пути. При общем неблагоприятном прогнозе этой склонной к рецидивированию формы, перспективным является лечение экулизумабом, блокирующим терминальные компоненты каскада комплемента.

Система комплемента является основным фактором защиты от микроорганизмов. При нормальной регуляции активация комплемента специфически направлена на поверхность микроба, однако подавляется на поверхности клеток хозяина (приложение Г2, рисунок 1). При активации комплемента образуется конвертаза C3bBb, которая приводит к превращению C3 в C3b.

В результате происходит отложение C3b на поверхности микробов (опсонизация), и формирование мембраноатакующего комплекса (МАК или C5b9), который приводит к лизису микробной клетки. На поверхности клеток хозяина этот процесс строго контролируется белками-регуляторами, к которым относятся: комплементарный фактор H (CFH)

, фактор I (CFI) и CD46 или MCP (мембранный кофакторный протеин, не циркулирующий протеин, закрепленный на поверхности клеток). Эти 3 фактора, действуя сообща, предотвращают активацию и депозицию C3b на клетках. Мутации этих белков приводят к утрате защиты эндотелиальных клеток от повреждения конечными продуктами активации альтернативного пути комплемента.

aГУС ассоциируется с мутациями CFH у 20-25 % пациентов, MCP у  ?15 % и CFI у ?10 %. Мутации фактора В (CFB) встречаются кране редко (1 %), в то время как мутации C3 фракции комплемента встречаются у 10% пациентов. Редкими являются мутации гена тромбомодулина (THBD). Приблизительно 10% детей имеют сочетанные мутации.

Провоцирующие факторы. Некоторые инфекции (верхних дыхательных путей, лихорадка, гастроэнтериты) запускают первый эпизод ГУС и рецидивы независимо от генетического варианта у 2/3 пациентов. Диарея провоцирует аГУС у 1/3 пациентов, что иногда затрудняет дифференциацию с Д ГУС (типичным) [2, 16].

Семейный или спорадический аГУС носит семейный характер (сибсы, родители, бабушки и дедушки имеют заболевание) у приблизительно 25% больных. Неотягощенный семейный анамнез не исключает возможности генетической передачи заболевания. Лишь половина носителей мутации в семье в течение жизни имеют манифестацию заболевания.

3 Эпидемиология

1.3.1 Типичный ГУС

Д ГУС, как следствие STEC инфекции, является наиболее частой формой ГУС у детей. Отмечается в основном в возрасте до 3 лет и редко — до 6 мес. Частота составляет приблизительно 2-3 случая на 10000 детей до 3 лет [2, 23].

1.3.2 Атипичный ГУС

Атипичный вариант составляет 5-10% от всех случаев ГУС у детей и в основном является следствием нарушения регуляции системы комплемента. Отдельные редкие случаи у младенцев являются результатом наследственной аномалии внутриклеточного метаболизма кобаламина (витамин B12) (метилмалоновая ацидемия) [13]. По данным различных исследований распространенность аГУС колеблется от 1 до 7 случаев на 1 млн. населения.

3 Эпидемиология

  • аГУС – ультраредкое (орфанное) заболевание с распространенностью около 10% от распространенности STEC-ГУС, что составляет 2-7 случаев на 1000000;
  • Заболевание может развиваться в любом возрасте, однако чаще поражает детей и молодых взрослых. Среди заболевших 60% составляют дети, 40% — взрослые;
  • аГУС одинаково часто развивается у мужчин и женщин. При манифестации в более старшем возрасте болезнь несколько чаще поражает женщин.

4 Кодирование по МКБ 10

D59.3 –  Гемолитико-уремический синдром

5 Классификация

Единой классификации ГУС не существует. Традиционно выделяют:

  • Типичный, ассоциированный с диареей, вызванной STEC-инфекцией ГУС
  • Ассоциированный с пневмококковой инфекцией штаммами, продуцирующими нейраминидазу ГУС
  • Атипичный ГУС, связанный с дисфункцией каскада комплемента.

Помимо этого выделяют варианты ГУС/ТМА, ассоциированные с ВИЧ-инфекцией, нарушениями обмена кобаламина, системной красной волчанке, беременности (HELLP-синдром), применении ингибиторов кальцинейрина (циклоспорин, такролимус), злокачественных новообразованиях.

6 Примеры диагнозов

  • Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с диареей (STEC-ГУС). Острая почечная недостаточность. Стадия анурии. Перитонеальный диализ.
  • Гемолитико-уремический синдром. Атипичный вариант (мутация гена CFH p.His272Tyr). Рецидив тромботической микроангиопатии. Хроническая болезнь почек III стадия. Сопутствующий: Вторичная энцефалопатия с судорожным синдромом.

1 Жалобы и анамнез

Сбор анамнеза при подозрении на развитие аГУС подразумевает тщательный расспрос, направленный на выявление наследственной предрасположенности и возможных триггеров острой ТМА (перенесенные инфекционные заболевания, применение любых лекарственных препаратов, хирургические вмешательства, у женщин — акушерская патология), в том числе и системных, и онкологических заболеваний.

  • Клиническая картина аГУС характеризуется значительным полиморфизмом симптомов. Жалобы неспецифичны и могут включать в себя: слабость, быструю утомляемость, повышение температуры тела, уменьшение количества мочи или отсутствие ее, изменение цвета мочи, одышку, головные боли, расстройства зрения;
  • аГУС в большинстве случаев начинается внезапно. Болезнь может манифестировать неспецифическими симптомами – слабостью, утомляемостью, общим недомоганием, гриппоподобным синдромом. У взрослых пациентов нередко (в 20% случаев) имеет место стертое начало с медленным прогрессированием;
  • В большинстве случаев поражение почек манифестирует острой почечной недостаточностью с наличием олиго/анурии или без нее;
  • Артериальная гипертензия развивается у большинства пациентов независимо от возраста вследствие перегрузки объемом при наличии олиго/анурии и/или гиперренинемии вследствие ишемии ткани почек, обусловленной ТМА;
  • Генерализованный характер ТМА при аГУС обусловливает развитие экстраренальных признаков болезни, связанных с поражением микроциркуляторного русла различных органов и систем, в том числе головного мозга, сердца, лёгких, ЖКТ. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов, из которых почти две трети имеют больше одного экстраренального признака;
  • У большинства пациентов имеется выраженный отечный синдром, основными проявлениями которого служат массивные периферические отеки вплоть до анасарки и выпот в полостях (гидроторакс, гидроперикард, асцит). Причиной отеков является резко повышенная сосудистая проницаемость, индуцированная С3а и С5а компонентами комплемента через освобождение больших количеств гистамина;
  •  Почти у половины больных развивается поражение ЦНС разной степени выраженности (сонливость, раздражительность, судороги, нарушения зрения, гемипарез или гемиплегия, ступор, кома). В ряде случаев возможно развитие отека головного мозга, обусловленное повышенной сосудистой проницаемостью;
  • У 40% больных развивается ТМА миокарда, основным проявлением которой может быть дилатационная кардиомиопатия с признаками постепенно нарастающей или острой сердечной недостаточности. Небольшое число (около 3%) пациентов с интрамиокардиальной ТМА демонстрирует развитие острого инфаркт миокарда, который может стать причиной внезапной смерти;
  • Легочная ТМА может стать причиной развития геморрагического альвеолита или острого респираторного дистресс-синдрома взрослых. Нарастающая вследствие этих причин дыхательная недостаточность в ряде случаев требует применения искусственной вентиляции легких. Достаточно часто у пациентов с аГУС развиваются двусторонние инфильтраты в легких, что затрудняет верификацию диагноза и требует дифференциальной диагностики с васкулитами и инфекционной патологией;
  • Поражение ЖКТ встречается приблизительно у 30% больных аГУС. Наиболее часто наблюдается поражение кишечника, проявляющееся диареей, тошнотой и рвотой, хотя возможно развитие абдоминального болевого синдрома. Нередко отмечается развитие острого панкреатита с характерными клиническими признаками вплоть до панкреонекроза. Описано острое развитие сахарного диабета. Реже наблюдаются ишемические некрозы печени;
  • Редким проявлением аГУС является поражение кожи с развитием обширных некротических очагов. Встречается также дигитальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног;
  • Примерно у 5% пациентов отмечается полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечением.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)

Предлагаем ознакомиться  Синдром Гийена-Барре у взрослых. Клинические рекомендации.

1 Жалобы и анамнез

  • При опросе пациента рекомендуется обратить внимание на анамнестические указания на предшествующий эпизод жидкого стула с примесью крови с последующим развитием слабости, анорексии, рвоты, резкой бледности, иногда – с элементами кожных геморрагий, уменьшение объема мочи, симптомы интоксикации, связанные с ОПН, отечность, иногда – макрогематурия. Жалобы при атипичном ГУС могут носить рецидивирующий характер.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)

2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста (у детей) и массы тела, следов внутривенных инъекций. Необходимо обращать внимание на состояние подкожной жировой клетчатки, мышечной системы, на характерные для генетических нефропатий стигмы дисэмбриогенеза. Физикальное обследование должно включать:

  • Осмотр кожных покровов для оценки наличия и степени выраженности отеков, изменения окраски (желтуха, эритема), высыпаний, экхимозов, геморрагий;
  • Оценку сознания (возбуждение, судорожные припадки, заторможенность);
  • Пальпацию лимфатических узлов, увеличение которых характерно для инфекционных заболеваний, болезней крови, онкологических заболеваний;
  • Традиционное обследование всех органов и систем (аускультация легких и сердца, живота);
  • Измерение АД.
  •  Пальпацию живота, зачастую позволяющую выявить увеличение печени, селезёнки, опухоль органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

(Сила рекомендации 2, уровень достоверности доказательств C)

2 Физикальное обследование

  • Наряду со стандартным физикальным осмотром рекомендуется измерение артериального давления, оценка состояния дыхательной функции и гипергидратации для исключения острой левожелудочковой недостаточности. Визуальная оценка мочи (при ее наличии) на предмет макрогематурии.

(Сила рекомендации 2, уровень достоверности доказательств C)

4 Инструментальная диагностика

  • Рекомендовано проведение ЭКГ;ЭХО-КГ;Сцинтиграфия миокарда;УЗИ брюшной полости и почек;УЗДГ сосудов почек;МРТ головного мозга;Рентгенологическое исследование органов грудной полости;КТ легких и др.Инструментальная диагностика включает все методы, позволяющие уточнить характер поражения органов и систем, особенно при полиорганном повреждении:

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств С)

5 Дифференциальная диагностика

2.5.1 Дифференциальная диагностика типичного ГУС

Типичный ГУС необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями:

Гемолитические анемии;

Быстропрогрессирующий нефрит при системной красной волчанке;

Острый тубулоинтерстициальный нефрит.

2.5.2 Дифференциальная диагностика аГУС

Исходя из определения аГУС, для постановки его диагноза у ребенка должны быть исключены прочие причины развития ТМА, в первую очередь – Д ГУС. В ряде случаев в дебюте аГУС также отмечается диарея, поэтому необходимо своевременное исключение STEC-инфекции, равно как и инфекции Streptococcus pneumonia [3, 12, 16].

Помимо этого следует исключить системную красную волчанку, ВИЧ-инфекцию, инфекцию вирусом H1N1, предшествующую злокачественную гипертонию, HELLP-синдром у рожениц, прием лекарств (циклоспорин А), метилмалоновую ацидурию как возможные причины ТМА (Приложение 1).

Особое внимание следует уделить исключению ТТП. Необходимо исследование фактора ADAMTS 13, ответственного за инактивацию фактора Виллебранда у всех больных с картиной ТМА, выраженный дефицит которого (ADAMTS 13 < 5 % от нормы) приводит к определенной форме ТТП. Клинически ТТП и ГУС имеют много сходного.

У детей ТТП чаще носит врожденный характер и связи с наследственным полным дефицитом ADAMTS 13. Приобретенные формы в результате наличия анти anti-ADAMTS 13 антител, у детей встречается исключительно редко. Для ТТП характерно превалирование неврологической симптоматики при умеренном нарушении функции почек.

Рекомендуется исследование уровня антител к CFH, повышенного при антитело-опосредованной форме аГУС [11, 16].

Поскольку многие мутации скорее ведут к нарушению функции белков системы комплемента, нежели к изменению их плазматической концентрации, уровень CFH, CFI, C3 и CFB может оставаться нормальным даже при наличии мутаций. Сам же молекулярно-генетический анализ требует значительного времени и получение его результатов в острой фазе заболевания практически нереально. Вместе с тем, он крайне желателен в процессе наблюдения за больными для определения стратегии их долгосрочной терапии [3, 16].

2. Хирургическое лечение

  • Трансплантация почки рекомендуется как вид заместительной почечной терапии у пациентов с тХПН в исходе АГУС.

(Сила рекомендации 1; уровень достоверности доказательств C)

Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с аГУС не разработано. В зависимости от особенностей течения болезни у конкретного пациента подобные мероприятия должны быть строго индивидуализированы.

2 Диспансерное наблюдение

Учитывая тяжесть заболевания и прогноза, пациенты с аГУС требуют постоянного динамического наблюдения нефролога с привлечением специалистов различного профиля (неврологов, гастроэнтерологов, гематологов и др.). Пациенты, получающие регулярные инфузии экулизумаба раз в две недели, как правило, наблюдаются в том стационаре, где эти инфузии осуществляются.

При рецидиве признаков ТМА (анемия, тромбоцитопения, ухудшение почечных функций и появление экстраренальной симптоматики) показана незамедлительная госпитализация.

Подход к мониторированию эффективности лечения в большей мере индивидуален у каждого пациента ввиду различия тяжести заболевания, степени почечного повреждения, вовлечения других органов и систем, а также ответа на лечение.

Наблюдение пациентов, получающих лечение экулизумабом, включает:

  1. Периодическое (1 раз в месяц) измерение уровня гемоглобина, гаптоглобина, тромбоцитов и ЛДГ;
  2. Контроль функции почек (определение уровня креатинина сыворотки и скорости клубочковой фильтрации);
  3. Контроль АД;
  4. Мониторинг сопутствующих заболеваний при необходимости.

Пациентам с аГУС, достигшим ТПН (ХБП 5 стадии), может выполняться трансплантация почки при условии, что отсутствуют клинические проявления экстраренальной ТМА, и не ранее чем через 12 мес. после начала ЗПТ.

аГУС является противопоказанием к родственной трансплантации почки. Однако в некоторых случаях она может выполняться, если у больного при тщательном исследовании генов системы комплемента выявляются мутации, несомненно имеющие патогенетическое значение в развитии аГУС, а у донора таковых не обнаруживается.

Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

ГУС в результате инфекции Shigelladysenteriae тип 1

Shigella dysenteriae тип 1, продуцирующая шигатоксин, является основной причиной ГУС в эндемических регионах, таких как Бангладеш или Африка. Этот тип ГУС протекает тяжелее, чем STEC-ГУС. В 20% случаев отмечается бактериемия, часто с развитием септического шока и внурисосудистой коагуляции. Смертность колеблется в пределах 20 — 40%.

ГУС, вторичный по отношению к Streptococcuspneumoniae

Выделяют особую форму ГУС, который развивается непосредственно после инфекции Streptococcus pneumoniae (пневмония и/или эмпиема и менингит) [5], в основном у детей младше 2 лет [1, 9].

Механизм развития этой формы ГУС особенный. Нейраминидаза Streptococcus pneumoniae атакует N-ацетилнейраминовую кислоту поверхности клеток, обнажая при этом криптантиген (холодовой) Thomsen-Friedenreich (T-антиген) — компонент клеточных мембран эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток клубочков.

У человека имеются естественные антитела к Т-антигену, которые приводият к агглютинации эритроцитров и запуску процессов, приводящих в итоге к развитию ГУС. При пневмококковой инфекции положительный тест на Т-активацию свидетельствует о повышенном риске развития ГУС. Прямой тест Кумбса обычно также позитивен.

Введение плазмы и не отмытых эритроцитов противопоказано, поскольку они содержат анти-Т IgM антитела, которые могут спровоцировать рецидив ГУС. Отдельные работы свидетельствуют об эффективности заменного переливания плазмы (ЗПП) с последующим замещением альбумином.

1 Осложнения

    • тяжелый геморрагический колит;
    • токсический мегаколон;
    • инвагинация;
    • перфорация толстой кишки или выраженный некроз, вторичный стеноз толстой кишки;
    • некротизирующий панкреатит;
    • транзиторный или перманентный инсулинозависимый сахарный диабет.
    • сердечная недостаточность в результате гиперволемии и гипертензии;
    • ишемия миокарда с сердечной недостаточностью,
    • аритмии,
    • миокардит;
    • тампонада сердца;
    • инсульт;
    • ХПН.

2 Исходы и прогноз

6.2.1 Типичный ГУС

Смертность, в основном в результате поражения ЦНС, в 2000-е гг. составляла 1-5 %.

В большинстве случаев в течение менее чем 1 — 2 недель исчезают гемолитическая анемия и тромбоцитопения, нормализуется диурез. Несмотря на это, в среднем в течение 4 месяцев катамнестического наблюдения приблизительно 10% детей достигают тХПН. ХПН иногда развивается уже в острой стадии после транзиторного частичного улучшения функции почек.

Предлагаем ознакомиться  Декарис - инструкция по применению, описание, отзывы пациентов и врачей, аналоги

В дополнение, у 25% детей отмечаются остаточные изменения почек: снижение клубочковой фильтрации 70 — 80 мл/мин/1,73 м?, гипертензия или протеинурия. К факторам риска перманентного поражения почек в острой стадии относятся: необходимость в гемодиализе более 5 дней, длительность олигоанурии более 10 дней, количество полинуклеаров > 20 000 ?

6.2.2 Атипичный ГУС

В целом прогноз аГУС неблагоприятный. Смертность в острой стадии составляет 5-10 %. Приблизительно у 50 % пациентов развивается тХПН, чаще в течение 1 года от начала манифестации. Экстраренальные проявления, чаще поражение ЦНС (судороги, кома, ишемические очаги на МРТ) отмечаются не менее чем у 20% пациентов.

Рецидивы аГУС отмечаются при всех вариантах, чаще у пациентов с мутацией MCP. Провоцирующие инфекции при этой мутации сопровождаются острым гемолизом, тромбоцитопенией и ОПН в результате гемоглобинурии. В большинстве этих случаев функция почек полностью восстанавливается. Промежуток времени между рецидивами может колебаться от нескольких недель до многих лет [18].

Наиболее благоприятный прогноз отмечается при наличии MCP мутации, наиболее неблагоприятный — при CFH и сочетанных мутациях. Во французском исследовании смерть или тХПН в течение менее чем 1 года от начала заболевания отмечены у 60% с мутацией CFH, у 37% с мутацией CFI, у 33% с мутацией С3, у 60% с комбинированными мутациями, у 32% в группе с неизвестной этиологией и 0% с мутацией MCP [7]. У больных с анти-CFH антителами в случае раннего лечения плазмаобменами заболевание имеет благоприятное течение [10, 16, 18].

Генетические аномалии при агус

У пациентов с аГУС наиболее часто (около 30% случаев) обнаруживают мутации гена CFH. К настоящему времени идентифицированы более 100 мутаций CFH у детей и взрослых пациентов с аГУС, причем не только наследственным, но и спорадическим. Большинство мутаций локализованы вС-концевых экзонах (19-20) молекулы CFH.

Гомозиготные мутации CFH редки, чаще всего встречается носительство одной гетерозиготной мутации, однако возможно носительство двух и более гетерозиготных полиморфизмов фактора Н. Меньшее число мутаций (т.н. мутации 1типа) ассоциировано с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме), однако в большинстве случаев мутации (особенно в С-терминальных экзонах) сопряжены с функциональным дефицитом фактора (мутации 2 типа).

Прямая связь концентраций CFH и С3 между собой отсутствует: уровень С3 может быть низким при нормальном уровне CFH и наоборот.

Около 10% больных аГУС (в большинстве своем – дети) имеют мутации в гене, кодирующем MCP.

Примерно у 10% пациентов выявляют мутации CFI. Описаны мутации гена фактора I, аналогичные таковым CFH, т.е. приводящие либо к нарушению синтеза, либо к нарушению функции этого фермента.

Мутации гена тромбомодулина отмечаются у 3-5% больных.

Кроме того, у небольшого числа пациентов описаны мутации фактора В (1-4% больных) и C3 компонента комплемента (2-10% больных), приводящие к их избыточной активации. Около 12% больных аГУС имеют мутации двух и более генов системы комплемента.

Диагностика

Диагностика заболевания направлена на сопоставление выявленных состояний, на основе анализов крови и мочи. Подозрение вызывают совокупность таких результатов:

  • гемолитическая анемия;
  • тромбоцитопения;
  • уремия;
  • кровь и белок в моче;
  • нахождение патогенных бактериальных культур в кале.

Параллельно изучается объективное клиническое состояние пациента. Сложность представляет дифференциация атипичного типа болезни ввиду того, что возникает смешанность симптомов с другими заболеваниями.

Ключевые слова

  • Тромботическая микроангиопатия;
  • Гемолитико-уремический синдром;
  • Атипичный гемолитико-уремический синдром;
  • Комплемент-опосредованная ТМА;
  • Экулизумаб;
  • Свежезамореженная плазма;
  • Плазмообмен.

Приложение а1. состав рабочей группы

  1. Козловская Н.Л. – доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры нефрологии и гемодиализа ИПО ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. Научное общество нефрологов России (НОНР), Российское диализное общество (РДО), Ассоциация нефрологов России, Европейское общество нефрологии и диализа (ERA-EDTA), Международное общество нефрологов (ISN);
  2. Прокопенко Е.И. — доктор медицинских наук, профессор кафедры трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Научное общество нефрологов России (НОНР), Российское диализное общество (РДО), Европейское общество нефрологии и диализа (ERA-EDTA), Международное общество нефрологов (ISN);
  3. Серикова С.Ю. – кандидат медицинских наук, научный сотрудник отдела нефрологии ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Научное общество нефрологов России (НОНР), Российское диализное общество(РДО)
  4. Эмирова Х.М. – кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней МГМСУ им. А.И. Евдокимова Научное общество нефрологов России (НОНР), Российское диализное общество(РДО), Творческое объединение детских нефрологов (ТОДН), Европейское общество нефрологии и диализа (ERA-EDTA), Международное общество нефрологов (ISN).

Конфликт интересов отсутствует

Приложение а1. состав рабочей группы

Баранов А.А. академик РАН, профессор, д.м.н., Председатель Исполкома Союза педиатров России. Награды: Орден Трудового Красного Знамени, Орден Почета, Орден «За заслуги перед Отечеством» IV степени, Орден «За заслуги перед Отечеством» III степени

Намазова-Баранова Л.С.  академик РАН, профессор, д.м.н., заместитель Председателя Исполкома Союза педиатров России..

Цыгин А.Н., профессор, д.м.н., член Союза педиатров России.

Вашурина Т.В., д.м.н., член Союза педиатров России.

Маргиева Т.В., к.м.н., член Союза педиатров России.

Ананьин П.В., к.м.н., член Союза педиатров России.

Мазо А.М., к.м.н.

Пушков А.В., к.б.н., член Союза педиатров России.

Савостьянов К.В., к.б.н., член Союза педиатров России.

Авторы подтверждают отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, который необходимо обнародовать.

Приложение а2. методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Нефрологи 14.01.29
  2. Терапевты 14.01.04
  3. Врачи общей практики 31.08.54
  4. Реаниматологи 14.01.22

Методы, используемые для формулировки рекомендаций: консенсус экспертов.

Поскольку аГУС представляет собой орфанное заболевание, возможности проведения проспективных контролируемых клинических исследований по оценке эффективности методов его лечения ограничены. Это затрудняет оценку уровня и силы предсказательности, в связи с чем в настоящих Рекомендациях отсутствуют их обозначения.

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень

Характеристика уровня предсказательности

Значение/описание

А

Высокий

Эксперты абсолютно уверены в том, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект почти полностью совпадет с ожидаемым.

В

Умеренный

Эксперты ожидают, что при выполнении данной рекомендации, наблюдаемый эффект скорее всего будет близок к ожидаемому, однако не исключается возможность того, что он будет существенно отличаться от него.

С

Низкий

Предсказываемый эффект может существенно отличаться от реального.

Д

Очень низкий

Предсказание эффекта крайне ненадежно и очень часто будет отличаться от реального.

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень

        Оценка рекомендаций

Со стороны пациентов

Со стороны врача

Дальнейшее направление использования

Уровень 1 «Эксперты рекомендуют»

Подавляющее большинство пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, предпочли бы следовать рекомендуемым путем и лишь небольшая часть из них отвергли бы этот путь

Подавляющему большинству своих пациентов врач будет рекомендовать следовать именно этим путем

Рекомендация может быть принята в качестве стандарта действия медицинского персонала в большинстве клинических ситуаций

Уровень 2

«Эксперты полагают»

Большая часть пациентов, оказавшихся в подобной ситуации, высказались бы за то, чтобы следовать рекомендуемым путем, однако значительная часть отвергла бы этот путь

Для разных пациентов следует подбирать различные варианты рекомендаций, подходящие именно им. Каждому пациенту необходима помощь в выборе и принятии решения, которое будет соответствовать ценностям и предпочтениям данного пациента

Рекомендации, вероятно, потребуют обсуждения с участием всех заинтересованных сторон до принятия их в качестве клинического стандарта

«Недифференцированный уровень»

“Not Graded”- NG

Данный уровень применяется в тех случаях, когда в основу рекомендации укладывается здравый смысл исследователя-эксперта или тогда, когда обсуждаемая тема не допускает адекватного применения системы доказательств, используемых в клинической практике.

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр 1 раз в 5 лет.

Приложение а3. связанные документы

Порядки оказания медицинской помощи:

  1. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 16 апреля 2020 г. N 366н «Об утверждении Порядка оказания педиатрической помощи»)

Приложение б. алгоритмы ведения пациента

Алгоритм 1. Диагностика аГУС (взрослые)

Прогноз

Прогноз заболевания зависит от типа ГУС и вовремя оказанной адекватной терапии. При типичных формах ГУС у детей, который был вызван кишечной палочкой, продуцирующей веротоксин, – прогноз чаще всего хороший. Тем не менее требуется контроль артериального давления, анализа мочи. Типичный ГУС у взрослых в развитых странах заканчивается выздоровлением в 80–85% случаев, при этом у многих пациентов функция почек нарушается.

Прогноз при атипичных формах болезни остается плохим. Наследственный вид ГУС имеет летальность 80–90%. Пациенты, перенесшие болезнь атипичной формы, в 85% случаев умирают в течение 3 лет из-за почечной недостаточности. Прогноз заболевания у беременных независимо от проводимой терапии остаётся сомнительным.

Профилактика

Профилактика гемолитико-уремического синдрома возможна только в направлении типичных форм. Она направлена на соблюдение гигиены, предотвращающей занесение патогенных микробов в организм оральным путем. Следует обращать внимание на опасность купания в неизвестных водоемах, соблюдать технологию обработки и приготовления мясных продуктов.

Список литературы

  1. Каган М.Ю. Гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с пневмококковой инфекцией (Обзор литературы) Нефрология и диализ, 2020 год; 15(2): 116-119
  2. Луара Ш. Гемолитико-уремический синдром. В кн: Детская нефрология. Практическое руководство. Под ред. Э.Лойманна, А.Н.Цыгина и А.А.Саркисяна.- М.:Литтерра, 2020.-400 с.
  3. Резолюция экспертного совета по оптимизации подходов к терапии атипичного гемолитико-уремического синдрома по итогам заседания 18 апреля 2020 года, г. Москва Нефрология и диализ, 2020 год; 16(2): 304-306
  4. Шпикалова И.Ю.  Панкратенко Т.Е.  Эмирова Х.М.  Зверев Д.В.  Толстова Е.М. Поражение ЦНС у больных с Шига-токсин ассоциированным гемолитико-уремическим синдромом (STEC-ГУС): современные аспекты патогенеза, клиники и стратегии лечения (Обзор литературы) Нефрология и диализ, 2020 ; 16(3): 328-338
  5. Ariceta G, Arrizabalaga B, Aguirre M, Morteruel E, Lopez-Trascasa M. Eculizumab in the treatment of atypical hemolytic uremic syndrome in infants. Am J Kidney Dis. 2020;59:707–10.
  6. Ariceta G, Besbas N, Johnson S, Karpman D et al.. Guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea-negative haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2009 ; 24 : 687-696.
  7. Bresin E, Daina E, Noris M, Castelletti F, Stefanov R, Hill P, Goodship TH, Remuzzi G. Outcome of renal transplantation in patients with non-Shiga toxin-associated hemolytic uremic syndrome: prognostic significance of genetic background. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:88–99
  8. Caprioli J, Noris M, Brioschi S, Pianetti G, Castelletti F, Bettinaglio P, Mele C, Bresin E, Cassis L, Gamba S, Porrati F, Bucchioni S, Monteferrante G, Fang CJ, Liszewski MK, Kavanagh D, Atkinson JP, Remuzzi G. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood. 2006;108:1267–79.
  9. Copelovitch L, Kaplan BS. Streptococcus pneumoniae-associated haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1951-6.
  10. Davin JC, Strain L, Goodship TH. Plasma therapy in atypical haemolytic uremic syndrome: lessons from a family with a factor H mutation. Pediatr Nephrol. 2008;23:1517–21.
  11. Dragon-Durey MA, Loirat C, Cloarec S, Macher MA, Blouin J, Nivet H, Weiss L, Fridman WH, Fremeaux-Bacchi V. Anti-Factor H autoantibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2005;16:555–63.
  12. Fakhouri F, Fr?meaux-Bacchi V, Loirat C. Atypical hemolytic uremic syndrome: From the rediscovery of complement to targeted therapy. Eur J Intern Med. 2020;24:492–5.
  13. Geraghty MT, Perlman EJ, Martin LS, Hayflick SJ, Casella JF, Rosenblatt DS, Valle D. Cobalamin C defect associated with hemolytic-uremic syndrome. J Pediatr. 1992;120:934–7
  14. Krid S, Roumenina LT, Beury D, Charbit M, Boyer O, Fr?meaux-Bacchi V, Niaudet P. Renal transplantation under prophylactic eculizumab in atypical hemolytic uremic syndrome with CFH/CFHR1 hybrid protein. Am J Transplant. 2020;12:1938–44.
  15. Legendre CM, Licht C, Muus P, Greenbaum LA, Babu S, Bedrosian C, Bingham C, Cohen DJ, Delmas Y, Douglas K, Eitner F, Feldkamp T, Fouque D, Furman RR, Gaber O, Herthelius M, Hourmant M, Karpman D, Lebranchu Y, Mariat C, Menne J, Moulin B, N?rnberger J, Ogawa M, Remuzzi G, Richard T, Sberro-Soussan R, Severino B, Sheerin NS, Trivelli A, Zimmerhackl LB, Goodship T, Loirat C. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2020;368:2169–81.
  16. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, Besbas N et al. An international consensus approach to the management of atypical haemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2020; Published online: 11 April 2020.
  17. Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1957-72.
  18. Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G. Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;5:1844–59
  19. Noris M, Remuzzi G. Atypical-hemolytic uremic syndrome. N Engl J Med. 2009;361:1676–87.
  20. Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2005;16:1035–50
  21. Oakes RS, Kirkham JK, Nelson RD, Siegler RL. Duration of oliguria and anuria as predictors of chronic renal-related sequelae in post-diarrheal haemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1303-8.
  22. Saland JM, Emre SH, Shneider BL, Benchimol C, Ames S, Bromberg JS, Remuzzi G, Strain L, Goodship TH. Favorable long-term outcome after liver-kidney transplant for recurrent hemolytic uremic syndrome associated with a factor H mutation. Am J Transplant. 2006;6:1948–52.
  23. Scheiring J, Andreoli SP, Zimmerhackl LB. Treatment and outcome of Shiga-toxin-associated haemolytic uremic syndrome (HUS). Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1749-60.
  24. Taylor M. Enterohaemorrhagic Escherichia coli and Shigella dyseteriae type 1-induced haemolytic uraemic syndrome. Pediatr Nephrol 2008 ; 23 : 1425-31.
  25. Weitz M, Amon O, Bassler D, Koenigsrainer A, Nadalin S. Prophylactic eculizumab prior to kidney transplantation for atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol. 2020;26:1325–9.
  26. Zuber J, Fakhouri F, Roumenina LT, Loirat C, Fr?meaux-Bacchi V. for the French Study Group for aHUS/C3G. Use of eculizumab for atypical haemolytic uraemic syndrome and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2020;8:643–657
Предлагаем ознакомиться  Виды сексуального расстройства у мужчин

Список сокращений

ADAMTS 13 – специфическая протеиназа, ответственная за деградацию фактора Виллебранда;

C3 – компонент комплемента С3;

CFB – фактор B комплемента;

CFH – фактор H комплемента;

CFI – фактор I комплемента;

Gb3 – глоботриаосилцерамид;

HELLP-синдром – аббревиатура симптомокомплекса гемолиза, повышения печеночных энзимов и тромбоцитопении ассоциированного с преэклампсией;

HLA – человеческий лейкоцитарный антиген;

KDIGO — инициативная группа по улучшению глобальных исходов заболеваний

почек [Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO)];

MCP – мембранный кофакторный протеин;

STEC – шигатоксин продуцирующая E.Coli;

THBD – тромбомодулин;

аГУС – атипичный гемолитико-уремический синдром;

ГУС – гемолитико-уремический синдром;

Д ГУС – гемолитико-уремический синдром, ассоциированный с диареей;

ЗПП – заменное переливание плазмы;

КТ – компьютерная томография;

МРТ – магнитно-резонансная томография;

ОПН – острая почечная недостаточность;

ПЦР – полимеразная цепная реакция;

СЗП – свежезамороженная плазма;

СКФ – скорость клубочковой фильтрации;

ТМА – тромботическая микроангиопатия;

ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;

тХПН – терминальная хроническая почечная недостаточность;

ХПН – хроническая почечная недостаточность;

ЦНС – центральная нервная система.

Сущность гемолитико-уремического синдрома

На сегодняшний день существует врачебное мнение о том, что гемолитико-уремический синдром представляет собой три направления поражения деятельности организма. Принято считать образование совокупности следующих симптомов, возникающее при ГУС:

  • запуск процесса распада эритроцитов (гемолитическая анемия);
  • симптомы снижения тромбоцитов, в виде кровотечений (тромбоцитопения);
  • почечная недостаточность (уремия).

При этом у детей грудного и раннего возрастов болезнь Гассера протекает в виде выраженной почечной недостаточности и в дальнейшем происходит выздоровление, однако необходима поддерживающая терапия. У детей старшего возраста и особенно у взрослых заболевание протекает в виде синдрома, включающего описанные состояния, самостоятельное излечение без специальной терапии маловероятно.

В ряде случаев гемолитико-уремический синдром протекает с признаками ангиопатии (поражение кровеносных сосудов), из-за этого заболевание ещё более усугубляется. Это говорит о том, что основная причина, запускающая удар по различным мишеням организма, неизвестна и все нынешние исследования сконцентрированы на поисках глобального механизма, ответственного за начало ГУС.

Термины и определения

  1. Атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС) – хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента, ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная тромботическая микроангиопатия);
  2. Гаптоглобин – белок,  связывающий свободный гемоглобин, который попадает в кровь при повреждении эритроцитов. Является чувствительным лабораторным маркером гемолиза.
  3. Мембраноатакующий комплекс (МАК) – терминальный комплекс комплемента, сформированный из С5b-9 компонентов;
  4. Мембранный кофакторный протеин (MCP) – интегральный трансмембранный белок, который экспрессируется на поверхности клеток, где связывает С3b и является дополнительным кофактором для CFI;
  5. Пенетрантность — частота проявления гена. Определяется по проценту особей в популяции из числа несущих ген, у которых он проявился. При полной пенетрантности доминантный или гомозиготно-рецессивный аллель проявляется у каждой особи, а при неполной пенетрантности – у части особей;
  6. Тромбомодулин (thrombomodulin, THBD) – эндотелиальный гликопротеин с антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами;
  7. Тромботическая микроангиопатия (ТМА)- клинико-морфологический синдром, характеризующий поражением сосудов микроциркуляторного русла. Морфологически ТМА проявляются в виде образования тромбов в микроциркуляторном русле, поражением эндотелия сосудов, клинически это проявляется в возникновении микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и признаках ишемии органов.  
  8. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)- системная форма ТМА, в основе которой лежит тромбообразование в микроциркуляторном русле ряда органов, опосредованное сверхкрупными мультимерами фактора фон Виллебранда в условиях дефицита ADAMTS13
  9. Фактор комплемента H (CFH)основной регуляторный фактор альтернативного пути активации комплемента, участвующий в расщеплении С3 конвертазы  альтернативного пути и защищающий эндотелий от атаки комплемента;
  10. Фактор комплемента I (CFI) – сериновая протеаза, которая расщепляет С3конвертазу альтернативного пути активации комплемента;
  11. STEC-ГУС –  ГУС, опосредованный инфекцией Escherichia coli, продуцирующей. шигатоксин (Shigatoxine; Stx) (Stx–продуцирующая E coli, STEC).

Термины и определения

Новые и узконаправленные термины в настоящих клинических рекомендациях не использовались.

Оцените статью
Ствол
Adblock detector