Хлорамфеникол это левомицетин

Форма выпуска и состав

Лекарство выпускается в разных формах, которые позволяют использовать его как наружно, так и внутрь — для достижения местного или системного антибактериального действия.

Левомицетин порошок для приготовления раствора для инъекций по 0.5 г во флаконах — каждый флакон содержит действующего вещества: эквивалентное 0.5 г хлорамфеникола количество хлорамфеникола сукцината натрия стерильного.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcreatorsru

Левомицетин порошок для приготовления раствора для инъекций по 1 г во флаконах — каждый флакон содержит действующего вещества: эквивалентное 1 г хлорамфеникола количество хлорамфеникола сукцината натрия стерильного.

Левомицетин таблетки по 250 мг, по 10 таблеток в блистере — каждая таблетка содержит действующего вещества: хлорамфеникола (левомицетина) — 250 мг; вспомогательных веществ: стеариновую кислоту, картофельный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу (добавка Е463).

Левомицетин таблетки по 500 мг, по 10 таблеток в блистере — каждая таблетка содержит действующего вещества: хлорамфеникола (левомицетина) — 500 мг; вспомогательных веществ: стеариновую кислоту, картофельный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу (добавка Е463).

Левомицетин раствор для наружного применения спиртовой 0,25 %, по 25 или 40 мл во флаконе — в 100 мл раствора содержится действующего вещества: хлорамфеникола 250 мг; вспомогательных веществ: этиловый спирт 70% до 100 мл.

levomicetin-all.png

Левомицетин раствор для наружного применения спиртовой 1 %, по 25 мл во флаконе — в 100 мл раствора содержится действующего вещества: хлорамфеникола 1 г; вспомогательных веществ: этиловый спирт 70% до 100 мл.

Левомицетин раствор для наружного применения спиртовой 3 %, по 25 или 40 мл во флаконе — в 100 мл раствора содержится действующего вещества: хлорамфеникола 3 г; вспомогательных веществ: этиловый спирт 70% до 100 мл.

Левомицетин раствор для наружного применения спиртовой 5 %, по 25 или 40 мл во флаконе — в 100 мл раствора содержится действующего вещества: хлорамфеникола 5 г; вспомогательных веществ: этиловый спирт 70% до 100 мл.

Левомицетин глазные капли 0,25% по 10 мл во флаконе — 1 мл препарата содержит действующего вещества: хлорамфеникола 2.5 мг; вспомогательных веществ: борной кислоты, воды стерильной для инъекций до 1 мл.

Таблетки 1 таб.
хлорамфеникол 250 мг

10 шт. — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.
10 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.

Для приема внутрь: инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к хлорамфениколу микроорганизмами, в т.ч.: брюшной тиф, паратиф, дизентерия, бруцеллез, туляремия, коклюш, сыпной тиф и другие риккетсиозы; трахома, пневмония, менингит, сепсис, остеомиелит.

Для наружного применения: гнойные поражения кожи, фурункулы, длительно не заживающие трофические язвы, ожоги II и III степени, трещины сосков у кормящих женщин.

Для местного применения в офтальмологии: воспалительные заболевания глаз.

Фармакологическое действие

Антибиотик широкого спектра действия. Механизм противомикробного действия связан с нарушением синтеза белков микроорганизмов. Оказывает бактериостатическое действие. Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus spp., Streptococcus spp.; грамотрицательных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Serratia spp., Yersinia spp., Proteus spp., Rickettsia spp.; активен также в отношении Spirochaetaceae, некоторых крупных вирусов.

Хлорамфеникол активен в отношении штаммов, устойчивых к пенициллину, стрептомицину, сульфаниламидам.

Устойчивость микроорганизмов к хлорамфениколу развивается относительно медленно.

Фармакодинамика

https://www.youtube.com/watch?v=ytpressru

Левомицетин в терапевтических дозировках оказывает бактериостатический эффект, который может переходить в бактерицидный с повышением разовой и курсовой дозы, при наличии необходимых показаний. Действующее вещество хлорамфеникол обладает возможностью проникать через клеточную стенку бактерий благодаря химической способности свободно транспортироваться сквозь билипидный слой мембран бактерий.

После этого он связывается с большой 50S субъединицей рибосомы бактерий, которая участвует в элонгации — формировании полипептидной цепи, что является основой синтеза белка. Блокирование большой субъединицы не позволяет ей связаться с малой, что ингибирует синтез белковых молекул. Также левомицетин ингибирует фермент пептидилтрансферазу, которая переносит мономеры белка к месту их окончательного формирования.

Активен по отношению к грамположительной и грамотрицательной флоре, в том числе: Escherichia coli, Shigella dysenteria spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp., Salmonella typhi, Streptococcus spp., Streptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, некоторым штаммам Proteus spp.

, Pseudomonas aeruginosa; Ricketsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp, Chlamydia trachomatis. Он проявляет активность по отношению к штаммам, что резистентны к использованию препаратов групп сульфаниламидов, пенициллинов, тетрациклинового ряда. Резистентность к левомицетину у микроорганизмов развивается медленно.

Лекарство не оказывает бактериостатического действия в отношении кислотостойких бактерий (в том числе Mycobacterium tuberculosis), Pseudomonas aeruginosa (синегнойной палочки), отдельных штаммов Acinetobacter, Enterobacter, Serratia marcescens, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., метициллин резистентного золотистого стафилококка (MRSA), грибов.

Фармакокинетика

Формы препарата для внутреннего применения эффективно всасываются в желудочно-кишечном тракте, особенно в кишечнике — там абсорбция лекарственного средства достигает 90%. Инъекционные формы попадают в системный кровоток сразу. Биодоступность таблетированных форм составляет 80%, у раствора для инъекций она значительно выше.

Коэффициент связывания с белками у Левомицетина достигает 60%, наиболее полно препарат связывается с фракцией альбуминов. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2-3 часа после приема внутрь. Концентрация, при которой сохраняется терапевтический эффект препарата, может поддерживаться в крови до 6 часов.

Препарат не только циркулирует в крови, но инфильтрирует ткани, легко проницаемые барьеры организма. Левомицетин обнаруживается в ликворе, моче, желчи, он аккумулируется в мозговых оболочках и ткани печени, почек. Легко проникает через плацентарный барьер, в материнское молоко.

Метаболизм почти полностью (90% поступившей дозы) происходит в печени при участии цитохрома P450 и других ферментов биотрансформации — тем самым левомицетин ингибирует действие этих ферментов, особенно при длительном приеме. Оставшиеся 10% превращаются в неактивные метаболиты под воздействием среды и кишечного микробиома. Элиминация метаболитов производится почками (90%), кишечником.

Историческая справка

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик, вырабатываемый Streptomyces venezuelae. Этот микроорганизм был впервые выделен в 1947 г. из пробы почвы, взятой в Венесуэле (Bartz, 1948). Химическая структура хлорамфеникола оказалась довольно простой, и вскоре антибиотик был синтезирован искусственно. В том же 1947 г.

полученный в небольшом количестве хлорамфеникол применили при вспышке сыпного тифа в Боливии и получили превосходные результаты. Впоследствии препарат с успехом использовали для лечения цуцугамуши на полуострове Малакка. К 1948 г. хлорамфеникол стал доступным для широкого применения, однако уже к 1950 г.

стало ясно, что он может вызывать тяжелые и даже смертельные нарушения кроветворения. По этой причине использование препарата ограничили тяжелыми инфекциями (менингит, сыпные и брюшной тифы), при которых лечение более безопасными антибиотиками невозможно из-за устойчивости возбудителя или аллергии.

Противопоказания к применению

Заболевания крови, выраженные нарушения функции печени, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания); беременность, лактация, детский возраст до 4 недель (новорожденные), повышенная чувствительность к хлорамфениколу, тиамфениколу, азидамфениколу.

Препарат показан для применения внутрь и парентерально при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных чувствительными к препарату бактериями: брюшной тиф, паратиф, иерсиниоз, бруцеллез, шигеллёз, сальмонеллез, туляремия, риккетсиозы, хламидиозы, гнойный перитонит, бактериальный менингит, инфекции желчевыводящих путей.

Наружно — при ожогах, порезах, трещинах кожи, заболеваниях кожи, сопровождающихся гнойно-воспалительным поражением.

Доза лекарственного средства рассчитывается индивидуально и зависит от особенностей заболевания и организма, в частности — возраста, веса пациента, а также состояния органов, в которых происходит преобразование лекарства.

Рекомендуется принимать препарат за 30 минут до еды, так будет обеспечено лучшее всасывание Левомицетина в кишечнике. При тошноте или рвоте следует принимать лекарство через 1 час после приема пищи, чтобы минимизировать риски выведения таблетки с рвотными массами.

Для взрослых максимальная суточная доза Левомицетина для перорального приема составляет 2 г (2000 мг), которая должна быть распределена на 3-4 приема для лучшего усваивания. Таким образом разовая доза Левомицетина составляет 250-500 мг (одна таблетка по 0.25 или 0.5), которая принимается 3-4 раза в день.

При тяжелом соматическом состоянии больного, вызванном инфекциями, что сопровождаются профузной диареей, гипертермией, генерализацией патологического процесса, можно повысить суточную дозу до 4 г (4000 мг) под строгим контролем функции печени и почек, при условии полной переносимости препарата на протяжении всего курса лечения. При необходимости и наличии медицинских показаний можно продлить курс лечения до 14 дней, но не более.

Предлагаем ознакомиться  Норма анализов крови у мужчин амилаза

https://www.youtube.com/watch?v=https:accounts.google.comServiceLogin

Детям в возрасте от 3 до 8 лет назначается по 125 мг Левомицетина 3-4 раза в сутки, а детям от 8 лет — 250 мг препарата 3-4 раза в сутки на протяжении курса лечения в 7-10 дней.

Инъекционные формы Левомицетина можно вводить внутримышечно и внутривенно. Для приготовления раствора для инъекций следует ввести во флакон с 1 г порошка Левомицетина 3 мг стерильной воды для инъекций, тщательно размешать до полного растворения, и, сменив иглу, вводить внутримышечно глубоко. Для обезболивания рекомендуется набрать в шприц также раствор новокаина 0,25% или 0,5%, предварительно проведя пробу на переносимость данного анальгетического средства.

Хлорамфеникол это левомицетин

Чтобы приготовить раствор для внутривенного введения, следует содержимое флакона растворить в 10 мл воды для инъекций или же 5% растворе глюкозы, после чего медленно вводить в вену. Также можно приготовить раствор для капельного внутривенного введения, для чего нужно растворить содержимое флакона в 500 мл 0,9% NaCl и подключить капельницу к вене.

При цистите, гайморите, вызванными чувствительной к Левомицетину флорой, назначается системная терапия в дозе от 1 до 3 г в сутки. Дозировка достигается введением 0,5-1 г препарата каждые 8-10 часов трижды в сутки. При генерализации инфекции или наличии тяжелого соматического состояния пациента разрешается увеличить дозу до 4 г препарата в сутки.

Детям до одного года применять препарат нужно лишь при наличии обоснованных медицинских показаний из расчёта 25 мг/кг массы тела, для детей от 1 года дозировка возрастает до 50 мг/кг массы тела дважды в день, с перерывом 12 часов между приемами.

При лечении офтальмологической патологии — от ячменя, конъюнктивита — раствор для инъекций используется для инстилляции тканей антибиотиком, инъекций в парабульбарную жировую клетчатку или окружающие ткани. Для инъекций применяют 20% раствор Левомицетина в количестве до 0,3 мл дважды в сутки. Инстилляция возможна 5% раствором до 5 раз в сутки.

Раствор для наружного применения может применяться для локального бактериостатического действия на пораженных участках кожи, ожогах, ранах, от прыщей. Для этого можно смачивать пораженную область кожи, применять под окклюзионную повязку или под бинты, нанося лекарство 4-5 раз в сутки.

  • Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства Левомицетин с развитием анафилактических реакций либо эпизоды таких реакций в анамнезе;
  • Заболевания, что сопровождаются угнетением кроветворения;
  • Почечная или печеночная недостаточность тяжелой степени;
  • Врожденные ферментопатии, в частности дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов, что может привести к гемолизу;
  • Кожные заболевания (экзема, псориаз, грибковое поражение кожи);
  • Беременность, период лактации и кормления грудью;
  • Острая порфирия;
  • Возраст до 3 лет (для таблетированных форм);
  • Ангина

С осторожностью следует назначать препарат пациентам, что имеют признаки почечной или печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести, а также перенесшим лучевую или химиотерапию, учитывая отзывы клиницистов о повышении риска развития побочных эффектов у этих групп пациентов.

Химические свойства

Структурная формула хлорамфеникола

Левомицетин — уникальное природное соединение, молекула которого содержит остатки нитробензола и дихлоруксусной кислоты. Биологической активностью обладает левоврашаюший изомер.

Механизм действия

Левомицетин подавляет синтез белка у бактерий и, в меньшей степени, у эукариот. Препарат легко проникает в бактериальную клетку (вероятно, путем облегченной диффузии) и обратимо связывается с 505-субъединицей рибосом. Левомицетин конкурентно ингибирует связывание с рибосомами макролидов и клиндамицина, так как точки приложения этих препаратов близки.

По-видимому, хлорамфеникол нарушает присоединение аминокислотного остатка амино-ацил-тРНК к расположенному на 505-субъединице пептидилтрансферазному участку (взаимодействие антикодона тРНК с расположенным на 305-субъединице кодоном мРНК при этом не нарушается). В результате пептидилтрансфера за не взаимодействует со своим субстратом — аминокислотой, и пептидная связь не образуется (рис. 47.2).

Левомицетин угнетает синтез белка в митохондриях млекопитающих, возможно, потому, что митохондриальные рибосомы млекопитающих, как и бактериальные рибосомы, имеют массу 70S, а цитоплазматические — 80S. Поэтому митохондриальные рибосомы чувствительны к хлорамфениколу, а цитоплазматические — нет. Наиболее уязвимы для хлорамфеникола клетки эритроидного ростка.

Передозировка

При превышении допустимой терапевтической дозы возможно развитие реакции угнетения костного мозга, что скажется на лабораторных показателях крови, а также вызовет ряд симптомов, среди которых: повышенный риск кровотечения, наличие точечных кровоизлияний и гематом, бледность вследствие анемии, патологическая слабость, боль в горле.

Хлорамфеникол это левомицетин

Главным признаком передозировки препарата является «серый синдром», который обусловлен токсическим воздействием метаболитов на миокард при абсолютной или относительной незрелости ферментов биотрансформации печени. Наблюдается нарушение ритма дыхания и сердцебиения, появляется серо-голубой цвет кожных покровов, возможно снижение температуры тела, снижение рефлексов из-за нарушения нервно-мышечной проводимости.

Специфического антидота не существует. Следует немедленно отменить прием препарата, назначить проносные средства, сорбенты (активированный уголь), предварительно проведя очистку содержимого желудка.

Антимикробная активность

Левомицетин обладает широким спектром действия. Штаммы считаются чувствительными к препарату, если МП К для них не превышает 8 мкг/мл. Исключение составляют Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae: для этих микроорганизмов МПК должна быть ниже. Хлорамфеникол — преимущественно бактериостатический антибиотик, хотя на некоторые микроорганизмы ( Neisseria meningitidis.

https://www.youtube.com/watch?v=ytcopyrightru

Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae) он оказывает бактерицидное действие. In vitro в концентрации 8 мкг/мл или менее хлорамфеникол подавляет рост более чем 95% штаммов следующих аэробных грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae. Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Brucella spp.

и Bordetella pertussis. В тех же концентрациях хлорамфеникол действует бактериостатиче-ски и на большинство анаэробных бактерий, включая грамполо-жительные кокки, Clostridium spp., грамотрицательные палочки (в том числе Bacteroides fragilis). В концентрации 8 мкг/мл препарат подавляет рост некоторых аэробных грамположительных кокков, включая Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В) и Streptococcus pneumoniae.

Чувствительность энтеробактерий к хлорамфениколу колеблется. Так, к нему чувствительны большинство штаммов Escherichia coli (не менее 75%) и Klebsiella pneumoniae, а среди Proteus mirabilis и индолположительных Proteus spp. доля чувствительных штаммов составляет около 50% (Standiford, 2000). Pseudomonas aeruginosa устойчива даже к высоким концентрациям препарата.

Штаммы Vibrio cholerae, как правило, чувствительны. Среди Shigella spp. и Salmonella spp. растет число штаммов, устойчивых ко многим антибактериальным средствам, включая хлорамфеникол (Prats et al., 2000; Replogle et al., 2000). Большую опасность представляет распространение полирезистентности среди штаммов Salmonella typhi, особенно за пределами США (Prats et al., 2000; Ackers et al., 2000).

Лекарственные взаимодействия

При одновременном применении хлорамфеникола с пероральными гипогликемическими препаратами отмечается усиление гипогликемического действия за счет подавления метаболизма этих препаратов в печени и повышения их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с препаратами, угнетающими костномозговое кроветворение, отмечается усиление угнетающего действия на костный мозг.

При одновременном применении с эритромицином, клиндамицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

При одновременном применении с пенициллинами хлорамфеникол противодействует проявлению бактерицидного действия пенициллина.

Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном применении с фенобарбиталом, фенитоином, варфарином отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения и повышение их концентрации в плазме крови.

Сложное распределение на этапах фармакокинетики и фармакодинамики делает этот препарат непредсказуемым при одновременном применении и взаимодействии с другими лекарственными средствами.

При одновременном приеме Альбуцида, который относится к группе сульфаниламидов, и Левомицетина, значительно возрастает риск угнетения пролиферативных способностей костного мозга. Оба препарата обладают угнетающим действием и могут в значительной мере замедлить деление клеток в костном мозгу, как и их последующее дозревание.

Применение глазных капель Левомицетина одновременно с препаратами интерферона, что обладают иммуномодулирующим и иммуностимулирующим, а также противовирусным действием, возможен. К таким препаратам относится Офтальмоферон, который будет влиять локально на вирусные частицы, тогда как Левомицетин — на бактериального возбудителя. Но нужно учитывать возможность развития местной аллергической реакции на каждый препарат по отдельности.

Антибиотики из группы тетрациклинов обладают таким же механизмом действия, как и Левомицетин. Их одновременное применение может привести к конкуренции за сайт связывания на транспортной РНК при синтезе белка. Из-за этого не будет действовать ни один из вышеперечисленных лекарственных препаратов, пока конкурентное ингибирование не прекратится при снижении концентрации одного из них.

Левомицетин значительно задействует цитохромы семейства P450, поэтому одновременный прием его с антиэпилептическими средствами способствует повышению их токсичности.

Предлагаем ознакомиться  Инструкция по применению Левомицетин

Левомицетин нивелирует или значительно снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.

Одновременное применение с эстрогенсодержащими пероральными контрацептивами снижает эффективность контрацепции.

Аналоги

Препараты, что являются аналогами Левомицетина, могут отличаться по цене и медицинским показаниям, которые указаны в инструкции к конкретному лекарственному средству. Они могут иметь схожие показания, но обоснованность применения для отдельной патологии должен установить специалист.

Альбуцид относится к сульфаниламидам, которые влияют на более узкий спектр бактерий, чем Левомицетин. Однако, альбуцид отлично проникает в жидкости и ткани глаза, поэтому основная сфера применения этого препарата — офтальмологическая патология, острые воспалительные и гнойные процессы глаза. Обоснованность применения Левомицетина и Альбуцида при заболеваниях глаза равноценна, а в роли антибактериального средства для системного применения и антибиотика резерва лучше Левомицетин.

Тобрекс является препаратом из группы аминогликозидов, основанном на действующем веществе тобрамицин. Это антибактериальное средство широкого спектра действия, но с интересными особенностями распределения — он накапливается в тканях органов дыхательной системы, в частности, легких. Эту особенность применяют в клинике для лечения заболевания респираторной системы, пневмонии.

Энтерофурил является антибактериальным средством на основе нифуроксазида, которое широко применяют для лечения патологии желудочно-кишечного тракта. Он настолько же эффективен для лечения кишечной инфекции с большим количеством возбудителей, как и Левомицетин, но не изменяет состав микрофлоры кишечника и не угнетает её.

Сульфацил Натрия также является сульфаниламидом для применения при заболеваниях глаза — блефаритах, увеитах, гнойных поражениях. При лечении патологии других органов и систем он малоэффективен по сравнению с Левомицетином.

Флоксал разработан на базе офлоксацина и обладает выраженным антибактериальным действием. Левомицетин обладает такой же эффективностью, и достаточно большим количеством побочных эффектов, но Флоксал в этом смысле еще опаснее. Он вызывает повреждения сухожилий, изменение их структуры, что ведет к разрывам, а также влияет на психическое состояние пациентов. Во многих странах продажа офлоксацина и препаратов на его основе приостановлена, а Левомицетин эффективен и более безопасен.

https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru

Фуразолидон является нитрофураном, который обладает таким же широким спектром действия, как и Левомицетин, и настолько же малоэффективен против простейших, грибов и синегнойной палочки. Но этот эффект компенсируется очень слабо выраженным угнетением микрофлоры — обычно терапевтический эффект наступает еще до тех пор, как сапрофиты-микроорганизмы погибнут.

Этот препарат не является антибиотиком, он представляет собой антисептическое средство. Витабакт подходит для ежедневной санации глаза с последующим увлажнением, вымыванием из него пыли, частиц и бактерий. Может применяться одновременно с Левомицетином для достижения лучшего эффекта, но лишь Левомицетин способен по-настоящему влиять на размножение болезнетворных микроорганизмов.

Ципролет содержит ципрофлоксацин, что относится ко фторхинолонам. Он обладает уникальным механизмом действия и широким спектром активности по отношению к бактериям. Ципролет широко применяется для лечения патологии глаза и ЛОР-органов, например, при синуситах (гайморите), ангине. Таким образом, он является препаратом выбора при лечении этих патологий.

Спектр активности этих лекарственных средств практически идентичен, но тетрациклин чаще применяется для лечения заболеваний дыхательной системы. Также он лучше переносится и чаще выступает препаратом первой линии. Однако, тетрациклин не рекомендуется принимать до 8 лет, если можно этого избежать. Также характерным эффектом является развитие фотосенсибилизации, что чревато ограничением пребывания на солнце.

Левомицетин ингибирует микросомальные ферменты печени (Halpert, 1982), замедляя выведение препаратов, метаболизируемых этими ферментами, — варфарина, дикумарола, фенитоина, хлорпропамида, ингибиторов протеазы ВИЧ, рифабутина и толбутамида. Незнание лекарственных взаимодействий хлорамфеникола становилось причиной тяжелых осложнений, в том числе со смертельным исходом.

Другие препараты, в свою очередь, тоже влияют на элиминацию хлорамфеникола. Фенобарбитал (при длительном применении) и рифампицин ускоряют его выведение (вероятно, вследствие индукции микросомальных ферментов печени), в результате чего сывороточная концентрация хлорамфеникола может упасть ниже терапевтического уровня.

Устойчивость к хлорамфениколу

В большинстве случаев устойчивость обусловлена кодируемым плазмидными генами бактериальным ферментом хлорамфеникол-ацетилтрансферазой, который инактивирует препарат. Описаны по крайней мере 3 типа этого фермента (Gaffney and Foster, 1978). Ацетилированные производные хлорамфеникола теряют способность связываться с рибосомами бактерий.

У Salmonella typhi этот тип устойчивости впервые стал серьезной проблемой во время эпидемии брюшного тифа 1972—1973 гг. в Мексике и США (Baine et al., 1977). Штаммы, синтезирующие хлорамфеникол-ацетилтрансферазу, все чаще встречаются и среди стафилококков. Распространенность таких штаммов колеблется;

в некоторых больницах она достигает 50% и более, особенно среди метициллиноустойчивых стафилококков. Описаны и другие механизмы устойчивости к хлорамфениколу — уменьшение проницаемости бактериальных мембран (у Escherichia coli и Pseudomonas spp.), снижение сродства рибосом к препарату, обусловленное мутацией.

Фармакокинетика

Для приема внутрь прежде предназначались две лекарственные формы хлорамфеникола: первая содержала активное вещество, вторая, суспензия, — неактивный предшественник (хлорамфеникола пальмитат). В настоящее время в США суспензию больше не выпускают. Левомицетин быстро всасывается в ЖКТ; после приема в дозе 1 г максимальная концентрация достигается через 2—3 ч и составляет 10—13 мкг/мл.

Рисунок 47.2. Влияние хлорамфеникола на синтез белка у бактерий.

Лекарственная форма для парентерального введения содержит водорастворимый предшественник действующего вещества, хлорамфеникола сукцинат. Сывороточные концентрации хлорамфеникола сукцината после в/в и в/м введения одинаковы (Shann et al., 1985). Где именно препарат гидролизуется in vivo, не известно;

возможно, в этом процессе участвуют эстеразы печени, почек и легких. Хлорамфеникола сукцинат быстро выводится почками, что снижает биодоступность активного вещества: до 20—30% препарата выводится из организма еще до того, как произойдет гидролиз. При сниженной функции почек (у новорожденных, больных с почечной недостаточностью) сывороточные концентрации хлорамфеникола и хлорамфеникола сукцината увеличиваются (Slaughter et al., 1980;

Левомицетин хорошо проникает в ткани и биологические жидкости. Он быстро достигает терапевтического уровня в СМЖ, где его концентрация составляет примерно 60% (40—99%) от сывороточной даже в отсутствие воспаления мозговых оболочек (Friedman et al., 1979), и может накапливаться в ткани головного мозга (Kramer et al., 1969). Хлорамфеникол обнаруживают в желчи, молоке, а при введении под конъюнктиву — в водянистой влаге. Препарат легко проходит через плаценту.

Основной путь элиминации хлорамфеникола — метаболизм в печени с образованием неактивного глюкуро-нида. Кроме того, хлорамфеникол и его метаболит выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. В течение 24 ч экскретируются 75—90% принятой внутрь дозы, причем 5—10% приходятся на долю биологически активной формы препарата. При печеночной недостаточности (например, у больных с циррозом печени) печеночный клиренс хлорамфеникола снижен, поэтому дозу препарата уменьшают.

Скорость элиминации хлорамфеникола зависит от концентрации билирубина в плазме (Koup et al., 1979). Т1/2 составляет около 4 ч. Примерно на 50% хлорамфеникол связывается с белками плазмы (у больных с циррозом печени и у новорожденных этот показатель ниже). При почечной недостаточности Т,/2 хлорамфеникола существенно не меняется, поэтому дозу не снижают.

При гемодиализе коррекция дозы, как правило, тоже не требуется. Однако больным с циррозом печени, получающим меньшие дозы хлорамфеникола и находящимся на гемодиализе, необходимо дополнительно вводить поддерживающую дозу препарата в конце сеанса гемодиализа. Фармакокинетика хлорамфеникола (в частности, метаболизм) имеет возрастные особенности, поэтому у детей, в первую очередь новорожденных и грудных, необходимо следить за сывороточной концентрацией препарата, особенно при одновременном назначении лекарственных средств, ускоряющих его метаболизм, — фенобарбитала, фенитоина, рифампицина (McCracken et al., 1987).

После приема внутрь быстро и полностью всасывается из ЖКТ. Биодоступность составляет 80%. Быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы составляет 50-60%. Метаболизируется в печени. T1/2 составляет 1.5-3.5 ч. Выводится с мочой, небольшие количества с калом и желчью.

Брюшной тиф

https://www.youtube.com/watch?v=upload

Хотя хлорамфеникол остается важнейшим средством лечения брюшного тифа и других системных инфекций, вызванных сальмонеллами, основными препаратами служат более безопасные цефалоспорины третьего поколения и фторхинолоны. К тому же в развивающихся странах спорадические случаи и эпидемии брюшного тифа бывают вызваны высокоустойчивыми к хлорамфениколу штаммами Salmonella typhi (Miller et al., 1995; Ackers, 2000).

Взрослым хлорамфеникол назначают в дозе 1 г каждые 6 ч в течение 4 нед. Препарат можно назначать как в/в, так и внутрь (в последнем случае улучшение наступает быстрее). При рецидивах обычно эффективен повторный курс лечения, а выделенный штамм, как правило, сохраняет чувствительность к хлорамфениколу in vitro.

Менингит

Хотя хлорамфеникол — преимущественно бактерио-статический антибиотик, на многих возбудителей менингита (например, Haemophilus influenzae) он действует бактерицидно (Rahal and Simberkoff, 1979). При менингите, вызванном Haemophilus influenzae, лечение хлорамфениколом дает отличные результаты: по эффективности препарат не уступает ампициллину или даже превосходит его (Jones and Hanson, 1977;

Koskiniemi et al., 1978). Детям хлорамфеникол вводят по 50—75 мг/кг/сут в/в в течение 2 нед; суточную дозу разделяют на 4 введения. В настоящее время при подозрении на менингит, вызванный Haemophilus influenzae, вместо хлорамфеникола применяют менее токсичные цефалоспорины третьего поколения. При менингококко-вом менингите хлорамфеникол назначают только больным с тяжелой аллергией к p-лакгамным антибиотикам;

в остальных случаях лучше использовать цефалоспорины третьего поколения (гл. 45). При пневмококковом менингите хлорамфеникол часто малоэффективен, поскольку на некоторые штаммы Streptococcus pneumoniae препарат действует лишь бактериостатически. Более того, пенициллиноустойчивые штаммы Streptococcus pneumoniae часто устойчивы и к хлорамфениколу.

Предлагаем ознакомиться  Какими таблетками можно понизить пульс

Побочные эффекты

Большинство токсических эффектов хлорамфеникола обусловлено тем, что он подавляет синтез белка в митохондриях, вероятно, путем угнетения пептидилтрансферазы митохондриальных рибосом. В результате нарушается синтез субъединиц ферментов внутренней мембраны митохондрий — цитохром-с-оксидазы, комплекса III дыхательной цепи (убихинол:цитохром-с-редуктаза), Н -АТФазы.

После приема хлорамфеникола внутрь возможны тошнота, рвота, неприятный привкус во рту, понос, раздражение промежности. К редким токсическим эффектам относятся нечеткость зрения и парестезия пальцев. У 3—5% детей с муковисцидозом, получающих хлорамфеникол, развивается нейропатия зрительного нерва, которая характеризуется двусторонней гибелью ганглиозных клеток сетчатки и атрофией нервных волокон (Godel et al., 1980).

У новорожденных, особенно недоношенных, высокие дозы хлорамфеникола могут вызвать серый синдром со смертельным исходом. Симптомы обычно появляются спустя 2—9 сут (в среднем 4 сут) после начала лечения. В первые 24 ч наблюдаются рвота, отказ от еды, учащенное и неритмичное дыхание, вздутие живота, периодический цианоз, жидкий зеленый стул.

К концу первых суток все дети находятся в тяжелом состоянии. В последующие 24 ч возникает мышечная гипотония, гипотермия, кожа становится пепельно-серой. Сходный синдром отмечался и у взрослых, случайно получивших избыточную дозу хлорамфеникола. В течение 2 сут от начала заболевания около 40% больных умирают. У выживших симптомы обычно проходят без следа.

В основе серого синдрома лежат два механизма (Craft et al., 1974): 1) неспособность печени метаболизировать хлорамфеникол путем конъюгации с глюкуроновой кислотой, обусловленная недостаточностью глюкуронил-трансфераз у детей первых 3—4 нед жизни, 2) замедленное выведение неконъюгированного препарата почками.

При появлении первых симптомов сывороточная концентрация хлорамфеникола обычно превышает 100 мкг/мл, но можетбытьи ниже, до 75 мкг/мл. Сывороточная концентрация глюкуронида хлорамфеникола, несмотря на его медленное образование, тоже повышена из-за функциональной недостаточности канальцевой секреции, путем которой метаболит выводится.

При перитонеальном диализе и гемодиализе хлорамфеникол выводится в незначительном количестве. В случае передозировки препарата у грудных детей применяют обменное переливание крови и гемосорбцию с активированным углем (Freundlich et al., 1983).

Угнетение синтеза митохондриальных ферментов может лежать в основе токсического действия хлорамфеникола на органы и ткани, характеризующиеся высокой потребностью в кислороде: описаны случаи энцефалопатии (Levine et al., 1970) и кардиомиопатии (Biancaniello etal., 1981).

Угнетение кроветворения

https://www.youtube.com/watch?v=ytadvertiseru

Это самый серьезный побочный эффект хлорамфеникола. Он бывает двух типов: дозозависимый, проявляющийся анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией, и дозонезависимый — идиосинкразическая апластическая анемия. Последняя во многих случаях заканчивается смертельной панцитопенией. Идиосинкразическая апластическая анемия чаще наблюдается при длительном лечении, особенно у больных, получающих хлорамфеникол повторно.

Данные наблюдений за однояйцовыми близнецами свидетельствуют о наличии генетической предрасположенности. Хотя частота этого осложнения невелика (1 случай на 30 000 или более курсов лечения), смертность при нем высокая, а у выживших увеличен риск острого лейкоза (Shu et al., 1987). На долю идиосинкразической апластической анемии приходится около 70% всех нарушений кроветворения, вызванных хлорамфениколом. В остальных случаях наблюдается обратимое угнетение кроветворения с анемией, агранулоцитозом и тромбоцитопенией.

Поскольку первоначально апластическая анемия была выявлена только у больных, получавших хлорамфеникол внутрь, предполагалось, что она обусловлена всасыванием в ЖКТ токсичного продукта распада препарата (Holt, 1967). Впоследствии было описано несколько случаев апластической анемии после в/в введения хлорамфеникола.

Однако некоторые из этих больных одновременно получали и другие препараты, угнетающие кроветворение (фенилбутазон, глутетимид). Поэтому вопрос о патогенезе данного осложнения остался открытым. Было высказано предположение, что за развитие апластической анемии отвечает нитрогруппа, преобразование которой кишечными бактериями превращает препарат в токсичный метаболит (Jimenez et al., 1987). Но точный биохимический механизм этого превращения пока не установлен.

Риск апластической анемии не должен препятствовать назначению хлорамфеникола в тех случаях, когда польза от лечения заведомо перевешивает вред. Если же эта польза сомнительна или заболевание можно быстро, безопасно и эффективно излечить другими антимикробными средствами, применять хлорамфеникол нельзя.

Обратимое дозозависимое угнетение эритропоэза частый и предсказуемый побочный эффект хлорамфеникола. Вероятно, оно обусловлено нарушением включения железа в гем вследствие подавления синтеза белка в митохондриях (Ward, 1966). Возможны также лейкопения и тромбоцитопения. Частота и тяжесть этих проявлений зависят от дозы.

Обратимое угнетение кроветворения развивается при длительном лечении и использовании высоких доз хлорамфеникола, когда сывороточная концентрация препарата составляет 25 мкг/мл и более. Дозозависимое угнетение кроветворения тоже может закончиться смертельной аплазией костного мозга. У некоторых больных по окончании лечения сохраняется стойкое угнетение кроветворения, которое может закончиться острым миелобластным лейкозом.

Угнетение эритропоэза часто развивается при назначении хлорамфеникола на фоне заболеваний печени; у больных с тяжелой почечной недостаточностью этот побочный эффект возникает примерно в трети случаев.

Лекарственное взаимодействие

Аналоги

Левомицетин

Таб. 250 мг: 10 или 20 шт.

рег. №: Р N003435/01
от 15.12.08
— Действующее

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный. При приеме внутрь доза для взрослых — по 500 мг 3-4 раза/сут. Разовые дозы для детей в возрасте до 3 лет — 15 мг/кг, 3-8 лет — 150-200 мг; старше 8 лет — 200-400 мг; кратность применения — 3-4 раза/сут. Курс лечения составляет 7-10 дней.

При наружном применении наносят на марлевые тампоны или непосредственно на пораженную область. Сверху накладывают обычную повязку, можно с пергаментной или компрессной бумагой. Перевязки производят в зависимости от показаний через 1-3 дня, иногда через 4-5 дней.

Местно применяют в офтальмологии в составе комбинированных препаратов в соответствии с показаниями.

Левомицетин при беременности

Беременность является прямым противопоказанием к применению Левомицетина. Это связано с особенностями распределения препарата и его побочными эффектами, что обусловлены токсическим воздействием на органы и системы матери и плода.

Левомицетин легко проникает через гематоплацентарный барьер в организм плода, накапливаясь там. Так как у ребенка в периоде внутриутробного развития печень не обладает системами биотрансформации, токсическое влияние препарата выражено в разы сильнее, чем у взрослых. Применение препарата может привести к нарушениям внутриутробного развития или гибели плода.

По информации, полученной в ходе исследований, Левомицетин также проникает в грудное молоко, что может составлять опасность для ребенка при кормлении. Из-за такого быстрого распределения препарат не рекомендуется к применению в период лактации и кормления грудью.

Хлорамфеникол противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение у детей

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

Таблетированные формы Левомицетина не рекомендуются к приему детям до 3 лет. От 3 лет следует назначать препарат с особой осторожностью под контролем функции печени и почек и при наличии обоснованных медицинских показаний. Детям в возрасте от 3 до 8 лет назначается по 125 мг Левомицетина 3-4 раза в сутки, а детям от 8 лет — 250 мг препарата 3-4 раза в сутки на протяжении курса лечения в 7-10 дней.

Инъекционные формы Левомицетина назначаются детям при наличии строгих показаний и при отсутствии альтернативной терапии с 1 года в дозировке 25 мг/кг массы тела, а после 1 года — 50 мг/кг массы тела под врачебным контролем.

Глазные капли Левомицетина назначаются детям до 4 недель только по жизненным показаниям, после 4 лет лекарство может назначаться при необходимости без опасных последствий в дозе, аналогичной взрослой.

https://www.youtube.com/watch?v=ytdevru

Раствор для наружного применения может использоваться для смазывания пораженных участков кожи детям от 1 года.

Особые указания

Хлорамфеникол не применяют у новорожденных, т.к. возможно развитие «серого синдрома» (метеоризм, тошнота, гипотермия, серо-голубой цвет кожи, прогрессирующий цианоз, диспноэ, сердечно-сосудистая недостаточность).

С осторожностью применяют у пациентов, получавших ранее лечение цитостатическими препаратами или лучевую терапию.

При одновременном приеме алкоголя возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

В процессе лечения необходим систематический контроль картины периферической крови.

Оцените статью
Ствол
Adblock detector